АвторТема: Калибровка скоростей мутаций для целей ДНК-генеалогии  (Прочитано 37275 раз)

0 Пользователей и 1 Гость просматривают эту тему.

Оффлайн Srkz

  • Сообщений: 7936
  • Страна: ru
  • Рейтинг +4485/-3
  • Y-ДНК: N-L1025 Y64023
  • мтДНК: U4a1-a C16134T
Хороший вопрос. Я не знаю ответа на этот вопрос. Если вы знаете, поделитесь, пожалуйста; желательно, со ссылками.
Могут использоваться разные образцы тканей (для ДНК-генеалогии это обычно клетки слизистой с поверхности щеки, определённый объём слюны либо кровь). Суть в том, что при тестировании никто не будет выковыривать отдельную игрек-хромосому из единичной клетки - берётся их большой массив и результат усредняется. Фраза Кайзера означает, что при мутациях в отдельных клетках маловероятно, что анализ их покажет.
Цитировать
Thus analyzing normal tissue samples at different lifetimes shall give you the same Y-STR profile

Оффлайн Людмила

  • Сообщений: 1007
  • Рейтинг +151/-1
Цитировать
Когда проводится ДНК-анализ, что именно служит "сырьём" для теста? Единичная клетка?
Конечно, не из 1 клетки. Из  клеток, присутствующих в образце.

Оффлайн Barau_R_Tour

  • Desert River
  • Сообщений: 36
  • Страна: ru
  • Рейтинг +5/-0
  • Y-ДНК: G2a – P15
Аргумент, что определение гаплотипа при Y-ДНК анализе делается осреднением по многим Y-хромосомам, прозвучал здесь уже не раз, но никто почему-то ссылок не дает – все ограничиваются гаданием.
 
Наиболее четко этот аргумент был озвучен уважаемым Nimissin:

Спасибо за интересный вопрос. Мутации в клеточных ядрах одного и того же человека происходят на протяжении всей жизни. Эти мутации называют соматическими. Геном человека они изменить не могут, так как для этого необходима одна и та же мутация во всех клетках. Но в некоторых клетках какой-нибудь Y-STR локус может отличаться от локуса в других, соседних клетках. Полагаю, что современные технологии определения числа тандемных повторов Y-STR локусов при тестировании фактически усредняют сигнал от совокупности Y-хромосом, попавших в состав генетического образца. По этой причине возраст донора образца не должен играть никакой роли. При генеративных мутациях совсем другое дело – организм развивается из одной-единственной клетки, образовавшейся в результате слияния родительских гамет.

Тем не менее точного ответа нет. Никто не измерял. Если брать образец из раковой опухоли, где все клетки мутированы, то какой будет результат? Такие исследования мне неизвестны.

Ну что-ж, давайте внимательнее присмотримся к этому аргументу.

Цитировать
Мутации в клеточных ядрах одного и того же человека происходят на протяжении всей жизни. Эти мутации называют соматическими. Геном человека они изменить не могут, так как для этого необходима одна и та же мутация во всех клетках. Но в некоторых клетках какой-нибудь Y-STR локус может отличаться от локуса в других, соседних клетках.

So far so good, как говорят на диком Западе. С этим трудно спорить, да и спорить с этим вряд ли нужно – все это выглядит совершенно разумно и вполне естественно, и, скорее всего, так все и есть.

Цитировать
Полагаю, что современные технологии определения числа тандемных повторов Y-STR локусов при тестировании фактически усредняют сигнал от совокупности Y-хромосом, попавших в состав генетического образца.

Полагать можно все что угодно. Дайте, пожалуйста, ссылку... хотя бы одну.

Цитировать
По этой причине возраст донора образца не должен играть никакой роли.

Вот здесь есть один довольно тонкий момент. Если Nimissin прав, что определение гаплотипа делается через осреднение, тогда он прав и в том, что лаборатория выдаст вам один и тот же гаплотип, независимо от того, когда в течение жизни вы тестировались. Но это вовсе не значит, что возраст отца не оказывает влияния на вероятность того, что сын получит гаплотип, отличный от гаплотипа отца. Мне, например, представляется, что эта вероятность увеличивается с возрастом отца. Причем я говорю это не потому – или, вернее, не только потому – что есть довольно солидные статистические данные, которые свидетельствуют, что это действительно так.

Почему же я так думаю? Механизм "мутации" мне представляется следующим образом. Перед тем как оплодотворить яйцеклетку, сперматозоиды не устраивают совещание, с осреднением профиля их Y-хромосом, и не создают осредненный сперматозоид, с поручением миссии оплодотворения яйцеклетки именно ему – среднестатистическому сперматозоиду. Тут, как говорится, "дружба дружбой, а табачок врозь". Тут, извините, каждый сам за себя.

Поэтому разумно предположить, что никакой «физической» вероятности образования мутации, связанной с самим мейозом как таковым, на самом деле нет. Скорее, эта вероятность определяется просто-напросто долей сперматозоидов, которые уже имеют ту или иную мутацию в Y-хромосоме, от общего числа сперматозоидов, принимавших участие в том акте совокупления, который привел к зачатию мальчика.

 Подчеркиваю, сами мутации в тех сперматозоидах, где они имеют место быть, скорее всего произошли задолго до акта оплодотворения.

Если это так, тогда становится совершенно очевидно, почему вероятность изменения гаплотипа на переправе "отец-сын" должна увеличиваться  с возрастом отца. Более того, отсюда можно заключить с уверенностью, что эта зависимость должна носить линейный характер.

Цитировать
При генеративных мутациях совсем другое дело – организм развивается из одной-единственной клетки, образовавшейся в результате слияния родительских гамет.
Тем не менее, точного ответа нет. Никто не измерял.

А надо бы попробовать измерить и получить точный ответ. Но как это сделать? Вот в чем вопрос.

Цитировать
Если брать образец из раковой опухоли, где все клетки мутированы, то какой будет результат? Такие исследования мне неизвестны.

Сам по себе это интересный вопрос, но раковые опухоли вряд ли имеют какое-то отношение к вероятности получения гаплотипа, отличного от отцовского, при рождении ребенка.
« Последнее редактирование: 11 Март 2020, 18:45:32 от Barau_R_Tour »

Оффлайн Oxon

  • Сообщений: 1932
  • Страна: gb
  • Рейтинг +477/-4
Что неверного вы видите в этом комментарии?
Вы извратили смысл ответа ученого, Srkz прав. Цитата "So yes, the dogma and all observations (I know of) is that Y-STR mutations (at least in normal tissues) are germline mutations. Thus analyzing normal tissue samples at different lifetimes shall give you the same Y-STR profile no matter how many markers you use. If you already found the opposite I am happy to discuss further."  означает, что он не согласен с возможностью таких мутаций в течение жизни ввиду существующей на сегодняшний момент как официальной позиции науки, так и и его личного научного опыта.  Но если у вас есть опровергающие доказательства, то он готов их обсудить дальше.  Он вежливо дает вам понять, что если их у вас нету, то он больше не будет терять время.

Оффлайн Barau_R_Tour

  • Desert River
  • Сообщений: 36
  • Страна: ru
  • Рейтинг +5/-0
  • Y-ДНК: G2a – P15
Что может быть точнее непосредственного помаркерного сравнения отцовского и сыновьего галпотипов?  ;D

А вот методика Рожанского-Клесова по сравнению с опорой на пары "отец-сын" обладает множеством неопределенностей:

1. Возможная неточность времени жизни начального предка исследуемой исторической генеалогии.
2. Для ряда генеалогий исследуемая совокупность гаплотипов может не иметь даже пары гаплотипов, общим предком которых является истинный начальный предок. Увеличение количества гаплотипов исследуемой генеалогии не решает эту проблему полностью. Следует также учесть, что количество потомков ограничено, да и то, что вероятность того, что у родоначальника обязательно было не менее двух сыновей, чьи потомки дожили до наших дней, весьма мала. Для "коротких" генеалогий даже несколько начальных поколений от начального предка, веточки от которых не дожили до наших дней, могут на десятки процентов омолодить истинного начального предка исследуемой совокупности гаплотипов. Если же привлекаются очень древние генеалогии, то начальный их этап становится весьма легендарным и недостоверным (и это - проблема).
3. Часть гаплотипов может принадлежать другой генеалогической ветви, скажем, довольно близкой по родству к исследуемой, и никакими методами типа коэффициентов сходимости и прочего этого не выявить. Наличие, скажем, Рюриковичей принадлежащих далеким друг от друга гаплогруппам - серьезное предупреждение.
4. Невозможно вычислить неравновесность вероятностей делеции и инсерции, которая влияет на оценку TMRCA.
5. Невозможность вычисления частот многошаговых мутаций, которая также влияет на оценку TMRCA.

Поскольку статистика по парам "отец-сын" непрерывно накапливается, то альтернативы им в задаче калибровки частот мутаций просто нет.

Трудно не согласиться с Каржавиным, что «методика Рожанского-Клесова по сравнению с опорой на пары "отец-сын" обладает множеством неопределенностей». Но я не согласен с другим его мнением, что «альтернативы методу оценки частот мутаций по парам "отец-сын" в задаче калибровки частот мутаций просто нет».

Чем, например, метод "отец-сын" лучше метода "дед-внук"? Только одним: статистика мутаций по парам "отец-сын"  существует, а статистики для пар "дед-внук" практически нет. Вот и все. А если бы мы начинали тестирование с целю собрать статистику при полном ее отсутствии как для одного, так и для другого метода, то мы выбрали бы метод "дед-внук". Почему? Потому что он имеет все замечательные свойства метода "отец-сын", но обходится в два раза дешевле с получением одинакового качества оценки скорости мутаций (или качество оценки будет в два раза лучше при одинаковых затратах).

Можно пойти дальше. Почему не использовать метод nΛm-пар, который в n+m раз лучше метода оценки частот мутаций по парам "отец-сын"? Что это за метод?

Смотрите дальше.
« Последнее редактирование: 15 Март 2020, 00:28:47 от Barau_R_Tour »

Оффлайн Barau_R_Tour

  • Desert River
  • Сообщений: 36
  • Страна: ru
  • Рейтинг +5/-0
  • Y-ДНК: G2a – P15
Почти каждый человек знает безошибочно хотя бы своего деда и всех своих родственников мужского пола, которые сходятся по мужской линии к этому деду. А дедов, которые не знают своих внуков, еще меньше.

По крайней мере в селе Хату Анзорова, где я родился в далеком 1957 году, вы не найдете такого деда, который не знал бы своего деда и своих внуков (и правнуков, если они у него есть). Поэтому мне легко подойти к такому деду и попросить его указать на пару пацанов из его рода, ближайшим общим предком которых по мужской линии является как раз его дед. Вот эту пару пацанов назовем  nΛm-парой, где n, m >= 4, т.е. n+m >= 8, а метод оценки скорости мутаций на базе nΛm-пары назовем методом nΛm-пар.

В нашем селе проживает не меньше 60 родов. Так что я могу легко набрать 40 nΛm-пар, не выходя за пределы моего села.

Например, наш род сравнительно небольшой по численности, и я знаю точно, что он ведет свое начало от моего прадеда, который родиля в 1837 году. Несмотря на малочисленность, в составе моего рода я уже имею одну 4Λ5-пару и одну 5Λ6-пару. И ветви этих двух пар имеют только одну общую точку – они как веером сходятся к моему прадеду Ахмеду Пшегустовичу Барау.

Важно отметить еще один момент. На Северном Кавказе нравы довольно строгие, т.е. жены там, как правило, не заводят детей на стороне. Поэтому вероятность, что среди 40 наших nΛm-пар хотя бы одна окажется “дефектной” (а деньги, потраченные на эту пару, будут выброшены на ветер), крайне мала. 
« Последнее редактирование: 15 Март 2020, 00:19:56 от Barau_R_Tour »

Оффлайн NimissinАвтор темы

  • Сообщений: 2396
  • Рейтинг +756/-0
  • Y-ДНК: N-M178 L839+ P298+ M2019+ M2118+ M1991+ M1988+
  • мтДНК: C4b12a
Выложил на ResearchGate текст статьи Д.Адамов, В.Гурьянов, С.Каржавин, В.Таганкин, В.Урасин (2015) "Константа скорости SNP мутаций Y-хромосомы
по данным полного секвенирования" на русском языке. Дополнительно разместил там же координаты участков игрек-хромосомы "combBED" версии hg38 (закладка Linked Data).

https://www.researchgate.net/publication/344222286_Konstanta_skorosti_SNP_mutacij_Y-hromosomy_po_dannym_polnogo_sekvenirovania

Одна из калибровок была проведена по данным массового параллельного секвенирования игрек-хромосомы Усть-Ишимского человека. После публикации новой шкалы радиоуглеродных дат IntCal20 (см. http://xn--c1acc6aafa1c.xn--p1ai/?page_id=32970) возраст образца Усть-Ишимского человека немного "омолодился", с 45 до 44 тыс. лет до н.в. Поэтому калибровка константы Y-SNP мутаций сдвигается с 0.78 х 10^(-9) до 0.80 х 10^(-9) в год на п.н.о.


Оффлайн Yurgan

  • Кто везёт, тому везёт
  • ...
  • Сообщений: 8404
  • Страна: ar
  • Рейтинг +936/-8
  • Потомок кузнеца Ильмаринена
    • Сибирский родословец
Выложил на ResearchGate текст статьи Д.Адамов, В.Гурьянов, С.Каржавин, В.Таганкин, В.Урасин (2015) "Константа скорости SNP мутаций Y-хромосомы
по данным полного секвенирования" на русском языке. Дополнительно разместил там же координаты участков игрек-хромосомы "combBED" версии hg38 (закладка Linked Data).

https://www.researchgate.net/publication/344222286_Konstanta_skorosti_SNP_mutacij_Y-hromosomy_po_dannym_polnogo_sekvenirovania

Одна из калибровок была проведена по данным массового параллельного секвенирования игрек-хромосомы Усть-Ишимского человека. После публикации новой шкалы радиоуглеродных дат IntCal20 (см. http://xn--c1acc6aafa1c.xn--p1ai/?page_id=32970) возраст образца Усть-Ишимского человека немного "омолодился", с 45 до 44 тыс. лет до н.в. Поэтому калибровка константы Y-SNP мутаций сдвигается с 0.78 х 10^(-9) до 0.80 х 10^(-9) в год на п.н.о.
Спасибо огромное.
Расчет по участкам Hg38 мы давно ждем.

Оффлайн NimissinАвтор темы

  • Сообщений: 2396
  • Рейтинг +756/-0
  • Y-ДНК: N-M178 L839+ P298+ M2019+ M2118+ M1991+ M1988+
  • мтДНК: C4b12a
Прошло пять лет с момента публикации работы по калибровке константы интенсивности Y-SNP мутаций (Адамов и др., 2015). За прошедшее время не получил ни одного вопроса о том, зачем была нужна калибровка по образцу К14 из Костёнок (37 тыс. лет). В тексте указано: "Результат находится в согласии с другими калибровками, но какой-либо практической ценности не имеет". На самом деле там было кое-что скрыто.

Читаем в тексте о калибровке по образцу К14: "По опубликованным данным сиквенса возможно только оценить верхний предел скорости мутаций. В образце К14 уверенно читаются два производных аллеля в локализациях снипов K29 и CTS6773 в области протяженностью 1.381 Mbp. Это – начало гаплогруппы С1 по номенклатуре YFull. К сожалению, 15 других выявленных в образце кандидатур имеют слабое покрытие, в основном 3Х-5Х. Их нельзя использовать для калибровки. По подтвержденным снипам можно рассчитать только верхний предел для скорости мутаций".

Что получается, если немного "ослабить вожжи"? Для калибровки были использованы данные по четырем современным образцам из ветви С1-K29. Из таблицы 4 статьи следует, что с момента разделения ветви С1-K29 на подветви этих 4-х образцов, с одной стороны, и образца из Костёнок, с другой стороны, в современных образцах обнаружено 1297 SNP мутаций на совокупную область combBED 32.174 Mbp. В расчете на одну мегабазу получаем 40.31 мутаций. Точкой отсчета является возраст образца К14 из Костёнок - около 37470 лет до н.в. В образце древнего человека выявили 15 мутаций, которые накопились параллельно с мутациями предков 4-х современных образцов (S33, S34, S35, S36). "Натикало" 15 / 1.381 = 10.86 мутаций на 1 Mbp.
Оценка константы интенсивности (скорости) мутаций по этим данным:

(40.31 - 10.86) / (37470 х 10^6) = 0.79 х 10^(-9) в год на п.н.о. Прекрасное соответствие с другими, более строгими, калибровками работы.

Вот такой скрытый месседж содержался в разделе о калибровке по образцу К14 из Костёнок.

Оффлайн Srkz

  • Сообщений: 7936
  • Страна: ru
  • Рейтинг +4485/-3
  • Y-ДНК: N-L1025 Y64023
  • мтДНК: U4a1-a C16134T
За прошедшее время не получил ни одного вопроса о том, зачем была нужна калибровка по образцу К14 из Костёнок (37 тыс. лет).
Ну есть же доверие вашему профессионализму, вот и не спрашивали :D

 

© 2007 Молекулярная Генеалогия (МолГен)

Внимание! Все сообщения отражают только мнения их авторов.
Все права на материалы принадлежат их авторам (владельцам) и сетевым изданиям, с которых они взяты.