Можно спросить, какое практическое значение имеет это полученное новое знание гаплотипа HLA , скажем для генеалогии или оценки мед.генетических рисков?
Чтобы ответить на этот вопрос, достаточно вспомнить, что в работах по мед.генетике локусам HLA уделяется большое внимание, особенно в связи с аутоиммуными заболеваниями и пр. (в том числе риск отторжения плода и выкидыша во время беременности). Поэтому я не буду сейчас останавливаться на медицинских аспектах, и сразу перейду к предмету непосредственного интерса для молекулярных генеалогов - а именно к вопросу о происхождении.
Начну с того, что примерно полтора года назад я стал наблюдать в Relative Finder (23andme) весьма странную картину появления большого количества генетических кузенов (в терминах 23ия: 5th-Distant cousins), разделявших как между собой, так и со мной общий по происхождению сегмент ДНК (HIR-сегмент, или как у нас принято говорить УПС), локализованный на 6 хромосоме. "Предковая" география "новоявленных генетических кузенов" была столь обширна (от Турции до Ирландии), что не оставляла надежд на обнаружение общего предка этой группы лиц в генеалогически обозримом интервале времени. Поэтому я приступил к анализу этого необычного сегмента. Как выяснилось, он практически совпадал (в переделах округленных 23ия значения мегабаз) с координатами HLA-локуса. После некоторых колебаний, я озвучил на межфоруме свою точку зрения, согласно которой вышеупомянутый сегмент отражает наличие общего HLA-гаплотипа у сравниваемой группы лиц. Из этой заключения следовало другое заключение о характере и происхождении этого общего сегмента - это должен а) быть достаточно древний консервативный сегмент и b) этот сегмент должен иметь частоту распространения не менее 10-15% в среде лиц европейского происхождения, чтобы его можно выявить в значительной группе лиц из сформированой случайным образом коммерческой выборки, типа базы данных 23andme.
Помню, что в ответ на мое предположение, один из столпов ДНК-генеалогии -Энн Тернер- сделала замечание (которое тогда мне показалось разумным). По ее мнению, самое существование столь длинного гаплотипа (достаточно длинного, для того чтобы пройти нижний порог детектирования "совпадения" в алгоритме RF в 23andme!!) противоречит тому, что мы знаем о характере наследования HLA.
Как известно гены HLA наследуются кодоминантно и передаются потомству двумя блоками - по одному от каждого родителя Такой блок носит название
гаплотипа HLA. И хотя частота рекомбинаций внутри г
аплотипа HLA составляет около 1%, в материнской хромосоме она несколько выше, однако на протяжений 100 поколений (или 100 последовательных мейозов, в которых при образовании гамет родительские гаплотипы расходятся и затем включаются в зиготу), вероятность рекомбинации должна достигнуть приличных значений.
Неудовлетворившись таким заключением эксперта, я некоторое время самостоятельно изучал литературу по HLA-MHC. Как оказалось на самом деле, существуют некоторые гаплотипы, которые в силу действия естественного отбора, имеют пренебрежимо низкую рекомбинацию, что придает им "квазинерекомбинаторный" характер.
Наиболее известным примером такого расширенного гаплотипа HLA-MHC является
HLA A1-B8-DR3-DQ2(в сокращенной записиA1::DQ2 или AH8.1
) "Длиной в 4700 тысяч нуклеотидов , A1::DQ2 является вторым по длине гаплотипом, определенных в геноме человека. Сущестование А1.::DQ2создает головоломку для эволюционного исследования рекомбинации, так как при быстрых темпах эволюции рекомбинация HLA локуса должна была привести к ""распаду" таких длинных гаплотипов.
Происхождение А1::DQ2 довольно трудно проследить, хотя и были выдвинуты предложения о существовании общего предка носителей этого гаплотипа в Иберии или в Африке. Несмотря на то, что место происхождения до сих пор является предметом споров, между ученными существует консенсус в том, что носители европейской AH8.1 связаны общим происхождением. А1.::DQ2является наиболее частымгаплотипом в генофонде жителей США европейского происхождения,составляя примерно~ 15%.
Исследования показывают, что гаплотип A1:: DQ2 получил эволюционную значимость, скорее всего, из-за положительного отбора пре-неолитического периода и изоляции в странах, где пшеница не являлась основным видом злаков.Кроме DR3-DQ2 (известная ассоциация с аутоиммунными заболеваниями и другими факторами, наличие A1:: DQ2, как полагают, также способствует риску развития аутоиммунных заболеваний .Кроме того, около десятка воспалительных заболеваний иммунной системы можно отнести в группа риска для носителей этого гаплотипа. Некоторые болезни, такие как целиакия в первую очередь ассоциируется с определенными генами. Хотя другие заболевания, такие как сахарный диабет первого типа могут ассоциироваться сразу с несколькими генами. Тем не менее другие заболевания, как миастения не имеют такой ассоциации. "(С) Википедия
Пока я читал все материалы, число совпаденцев по обсуждаемому здесь сегменту росло. В настоящий момент, совокупное множество моих матчей по одному только этому сегменту в Ancestry Finder составляет
315/720, т.е 43,75%от общего числа совпаденцев. И это по одному сегменту!Затем я протестировал свою маму, и оказалось, что
97% процентов этих совпаденцев по одному сегменту 6 хромосомы присутствуют и у нее. Более того, как выяснилось, эти сегменты/блоки "растут" в длине, хотя по логике во время рекомбинации они должны разбиваться при обмене участками
гомологичных хромосом во время
конъюгации в профазе I
мейоза. Таким образом, степень сцепленного наследования по этому сегменту с количеством мейзов, похоже только усиливается, поскольку отсутствие кроссинговера не вносит возмущение в картину сцепленного наследования.