Расчет возраста общего предка …. Д. Адамов

[АнТюр]

Расчет возраста общего предка …. Д. Адамов

http://rjgg.molgen.org/index.php/RJGGRE/article/view/39

К статье 2 замечания.

В таблице 1 не один, а два модальных гаплотипа. Один представлен 17 экземплярами. Другой - 5 экземплярами. Гаплотипы отличаются между собой на 1 шаг. Чайникам такие тонкости просто необходимо объяснять.
Но чайникам можно объяснить это и так. Модальный гаплотип один. Но в маркере DYS19 случилось сразу 5 одинаковых мутаций. Вероятность такого стечения близка к нулю. Но в нашем понимании значимые вероятности маловероятных событий в генетике - самое обычное дело.

///////Теперь можно приближенно оценить возраст общего предка. Скорость мутаций для нашего 12-маркерного гаплотипа: 0.024 мутации на гаплотип, или 0.00197
мутации на маркер. При этом продолжительность одного поколения принимается
равной 25 лет. Если принять продолжительность поколения не 25, а 30 лет, то
скорость мутаций изменится соответствующим образом: 0.0288 мутаций на гаплотип
на поколение 30 лет, или 0.00236 мутации на маркер на поколение 30 лет. На результат расчетов продолжительность одного поколения практически не влияет./////

Для расчета времени общего предка, обычно пользуются скоростями мутаций, оцененными по парам отец-сын. Только А. Клёсов и еще несколько специалистов пользуется скоростями мутаций, оцененными калибровкой. Некорректность этой процедуры я показал.
Скорости мутаций, оцененные по парам отец-сын, не зависят от времени между генерациями. То есть, две общепринятые величины этого параметра дадут времена общего предка отличающиеся на 20%.

[Nimissin]

Расчет возраста общего предка …. Д. Адамов

http://rjgg.molgen.org/index.php/RJGGRE/article/view/39

К статье 2 замечания.

В таблице 1 не один, а два модальных гаплотипа. Один представлен 17 экземплярами. Другой - 5 экземплярами. Гаплотипы отличаются между собой на 1 шаг. Чайникам такие тонкости просто необходимо объяснять.
Но чайникам можно объяснить это и так. Модальный гаплотип один. Но в маркере DYS19 случилось сразу 5 одинаковых мутаций. Вероятность такого стечения близка к нулю. Но в нашем понимании значимые вероятности маловероятных событий в генетике - самое обычное дело.

///////Теперь можно приближенно оценить возраст общего предка. Скорость мутаций для нашего 12-маркерного гаплотипа: 0.024 мутации на гаплотип, или 0.00197
мутации на маркер. При этом продолжительность одного поколения принимается
равной 25 лет. Если принять продолжительность поколения не 25, а 30 лет, то
скорость мутаций изменится соответствующим образом: 0.0288 мутаций на гаплотип
на поколение 30 лет, или 0.00236 мутации на маркер на поколение 30 лет. На результат расчетов продолжительность одного поколения практически не влияет./////

Для расчета времени общего предка, обычно пользуются скоростями мутаций, оцененными по парам отец-сын. Только А. Клёсов и еще несколько специалистов пользуется скоростями мутаций, оцененными калибровкой. Некорректность этой процедуры я показал.
Скорости мутаций, оцененные по парам отец-сын, не зависят от времени между генерациями. То есть, две общепринятые величины этого параметра дадут времена общего предка отличающиеся на 20%.

Спасибо за замечания.
По первому. Есть различие в теминологии. Вы под мутацией понимаете уникальное событие, когда при мейозе меняется число STR повторов. Конечно, это и есть собственно мутация в биологическом смысле. Такие мутационные события можно считать независимыми и нейтральными (модель Кимуры-Ота). В ДНК-генеалогии под мутацией в Y-хромосоме понимается несколько другое - это отклонение числа тандемных повторов от предкового аллеля в современной выборке. Никто не говорит, что эти отклонения независимы. В наблюдаемое распределение этих отклонений ("мутаций") у наших современников вклад дали все предыдущие поколения предков изучаемой выборки. Чем дальше от нас по времени произошла биологическая мутация, тем больше накопится гаплотипов с таким отклонением (в среднем). Ясно, что часть таких отклонений не является независимыми событиями, они генетически связаны по цепочке предков. Можно согласиться с тем, что термин "мутация" используется нами не совсем корректно. Но в нашем сообществе так уж сложилось.
По второму. Скорости мутаций по парам отец-сын, безусловно, первичны. Недавно Вы сделали прекрасный обзор современного состояния этого вопроса. Но на расчет возраста предка влияет динамика развития популяции во времени. Калибровка по известным родословным позволяет хоть в какой-то мере учесть часть популяционных эффектов - эффекты слабые, без экстремизма, но многочисленные и стационарные. При наличии сильных эффектов, приводящих к резким колебаниям численности популяции, образованию бутылочных горлышек, никакие поправки не помогут правильно оценить возраст.
В порядке самокритики. Самое слабое место в статье - расчет погрешностей. Все формулы выведены в предположении независимости "мутаций", т.е. наблюдаемых отклонений от предкового аллеля. И тут Ваши замечания совершенно уместны. Полагаю, что приведенные в статье формулы занижают уровень относительных ошибок.
С большой надеждой жду результатов компьютерного моделирования генеалогических деревьев, которое сейчас проводит уважаемый Каржавин. Его работа может прояснить и вопрос о калибровке скорости мутаций, и оценить ошибки при использовании формул для "чайников".

[Grigoriev]

С большой надеждой жду результатов компьютерного моделирования  генеалогических деревьев, которое сейчас проводит уважаемый Каржавин.  Его работа может прояснить и вопрос о калибровке скорости мутаций, и  оценить ошибки при использовании формул для "чайников".

Общаясь как-то с Владимиром Харьковым, услышал от него, что ранее (не помню - 10-20 лет назад) кто-то занимался подобной работой, как и наш уважаемый Сергей Каржавин, ну может в каком-то ином ключе... Не ручаюсь за достоверность актуальности информации, воспроизведенной в моей памяти, но было бы интересно все же потом сопоставить работы Каржавина и "той, далекой из прошлого" и понять как все это отражается на TMRCA.

За статью для "чайников" еще раз спасибо!

[Alexander]

Вопрос по статье. Принята неопределённость в скорости мутаций =15%. В статьях в "Вестнике" она же (2 сигма), вроде бы 10%. Из каких соображений погрешность увеличена?

[Каржавин]

Общаясь как-то с Владимиром Харьковым, услышал от него, что ранее (не помню - 10-20 лет назад) кто-то занимался подобной работой... но было бы интересно все же потом сопоставить работы Каржавина и "той, далекой из прошлого" и понять как все это отражается на TMRCA.

Ну так и мне очень и очень интересно. Жаль, что Владимир Харьков редко заглядывает на эту ветку Форума. Но если Вы, Денис, сумеете у него между делом попросить выложить на Форум для всеобщего обозрения данный материал. то думается был бы благодарен не только я, но и многие другие.

[Каржавин]

В порядке самокритики. Самое слабое место в статье - расчет погрешностей. Все формулы выведены в предположении независимости "мутаций", т.е. наблюдаемых отклонений от предкового аллеля. И тут Ваши замечания совершенно уместны. Полагаю, что приведенные в статье формулы занижают уровень относительных ошибок.

Это слабое место у ВСЕХ (и у меня, естественно, тоже), и даже у тех, кто об этой проблеме и не подозревает
В общем, вляпались мы в зависимость мутаций "по самое не могу". Правда, не по горло, а где-то по колена.

[АнТюр]

Самое слабое место в статье - расчет погрешностей. Все формулы выведены в предположении независимости "мутаций", т.е. наблюдаемых отклонений от предкового аллеля. И тут Ваши замечания совершенно уместны. Полагаю, что приведенные в статье формулы занижают уровень относительных ошибок.

Это слабое место не в статье, а в сегодняшнем состоянии генохронологии. Проблема решаемая. Первый шаг в ее решении - перестать делать вид, что ее не существует. Примеры как и кто делает вид, что ее не существует я показал в своей статье по якутам. В этом конкретном примере  Вы или признаете наличие серьезной проблемы, или нет. По Вашей статье "Чайники" я вижу, что Вы "прячете" эту проблему. Вот собственно и все.

[Каржавин]

Это слабое место не в статье, а в сегодняшнем состоянии генохронологии. Проблема решаемая. Первый шаг в ее решении - перестать делать вид, что ее не существует. Примеры как и кто делает вид, что ее не существует я показал в своей статье по якутам. В этом конкретном примере  Вы или признаете наличие серьезной проблемы, или нет. По Вашей статье "Чайники" я вижу, что Вы "прячете" эту проблему. Вот собственно и все.

Ничего уважаемый Nimissin не прячет. Дело в том, что если мы ПОКА не знаем, как учесть зависимость значения аллели потомка от того, что было у предка (то, что мы не совсем верно называем "зависимостью" мутаций), то и принимаем в расчетах отсутствие таковой, а потом делаем определенные поправки к результату, величину которых можно получить по аналогу, т.е. используя имитационное моделирование.
Это стандартный способ: если мы не знаем априорного распределения искомого параметра, то принимаем его равномерным (равновероятным) на всем диапазоне, т.е., фактически исключаем это распределение из рассмотрения (хотя это распределение как правило отнюдь не равномерное!).

[Nimissin]

Вопрос по статье. Принята неопределённость в скорости мутаций =15%. В статьях в "Вестнике" она же (2 сигма), вроде бы 10%. Из каких соображений погрешность увеличена?

Погрешность не увеличена. Вот последние данные по мутациям в парах отец-сын:

S?nchez-Diz P. et al. Population and segregation data on 17 Y-STRs: results of a GEP-ISFG collaborative study. Int J Legal Med (2008) 122:529–533.
216 мутаций на 97655 мейозов: (2.530 - 1.929)10^-3/(2.212*10^-3*2*2) = 6.8 %

Goedbloed M. et al. Comprehensive mutation analysis of 17 Y-chromosomal short tandem repeat polymorphisms included in the AmpFlSTR(R) Yfiler(R) PCR amplification kit. Int J Legal Med. (2009) 123(6): 471–482.
331 мутация на 135212 мейозов: (2.7 - 2.2)10^-3/(2.4*10^-3*2*2) = 5.2 %. Самая большая статистика набрана по маркеру DYS391: 34 мутации на 11336 мейозов. Относительная ошибка (0.0042 - 0.0021)/ 0.0030/2/2 = 17.5 %.

Такова достигнутая точность для скорости мутаций по 17 маркерам Y-Filer.

По другим маркерам, используемым в ДНК-геналогии, точность хуже. При расчете возраста выборки гаплотипов мы не учитываем влияние разброса скоростей в отдельных маркерах. Считаем по среднему. В этой ситуации я предпочел относительную ошибку в 15 %, рассчитанную Чандлером (Chandler J.F. Estimating Per-Locus Mutation Rates. Journal of Genetic Genealogy (2006) 2:27-33).

[Centurion]

Погрешность не увеличена. Вот последние данные по мутациям в парах отец-сын:

Мне кажется следует еще учитывать выборку (пар отец-сын). Какова она, из какой популяции и тд. Например, Санчес-Диз, кажется брали только португальцев, а Гоелблуд поляков и немцев. То есть у каждой выборки есть перевес той или иной ГГ, а известно, что мутации в различных гаплогруппах все таки протекают по разному (в разных маркерах). Или все это учитывается в погрешностях?

[АнТюр]

Вопрос по статье. Принята неопределённость в скорости мутаций =15%. В статьях в "Вестнике" она же (2 сигма), вроде бы 10%. Из каких соображений погрешность увеличена?

Погрешность не увеличена. Вот последние данные по мутациям в парах отец-сын:

S?nchez-Diz P. et al. Population and segregation data on 17 Y-STRs: results of a GEP-ISFG collaborative study. Int J Legal Med (2008) 122:529–533.
216 мутаций на 97655 мейозов: (2.530 - 1.929)10^-3/(2.212*10^-3*2*2) = 6.8 %

Goedbloed M. et al. Comprehensive mutation analysis of 17 Y-chromosomal short tandem repeat polymorphisms included in the AmpFlSTR(R) Yfiler(R) PCR amplification kit. Int J Legal Med. (2009) 123(6): 471–482.
331 мутация на 135212 мейозов: (2.7 - 2.2)10^-3/(2.4*10^-3*2*2) = 5.2 %. Самая большая статистика набрана по маркеру DYS391: 34 мутации на 11336 мейозов. Относительная ошибка (0.0042 - 0.0021)/ 0.0030/2/2 = 17.5 %.

Такова достигнутая точность для скорости мутаций по 17 маркерам Y-Filer.

По другим маркерам, используемым в ДНК-геналогии, точность хуже. При расчете возраста выборки гаплотипов мы не учитываем влияние разброса скоростей в отдельных маркерах. Считаем по среднему. В этой ситуации я предпочел относительную ошибку в 15 %, рассчитанную Чандлером (Chandler J.F. Estimating Per-Locus Mutation Rates. Journal of Genetic Genealogy (2006) 2:27-33).

Я имею в виду наличие в выборке больше одного модального гаплотипа. В Вашей статье "Для чайников" в выборке 2 (ДВА!!!) модальных гаплотипа. В выборке по якутам 3 (ТРИ!!!) модальных гаплотипа.

Но в общем это Ваше право делать вид, что не понимаете о чем я. Приставать не намерен. Только иногда, если будет желание, буду давать комментарии. В данном случае, Вы обманываете чайников по двум позициям. По абсолютно однозначному выделению в выборке только ОДНОГО модального гаплотипа и по общепринятому применению скоростей мутаций по Клёсову (оценены по генеалогическим данным).

[АнТюр]

Это слабое место не в статье, а в сегодняшнем состоянии генохронологии. Проблема решаемая. Первый шаг в ее решении - перестать делать вид, что ее не существует. Примеры как и кто делает вид, что ее не существует я показал в своей статье по якутам. В этом конкретном примере  Вы или признаете наличие серьезной проблемы, или нет. По Вашей статье "Чайники" я вижу, что Вы "прячете" эту проблему. Вот собственно и все.

Ничего уважаемый Nimissin не прячет. Дело в том, что если мы ПОКА не знаем, как учесть зависимость значения аллели потомка от того, что было у предка (то, что мы не совсем верно называем "зависимостью" мутаций), то и принимаем в расчетах отсутствие таковой, а потом делаем определенные поправки к результату, величину которых можно получить по аналогу, т.е. используя имитационное моделирование.
Это стандартный способ: если мы не знаем априорного распределения искомого параметра, то принимаем его равномерным (равновероятным) на всем диапазоне, т.е., фактически исключаем это распределение из рассмотрения (хотя это распределение как правило отнюдь не равномерное!).

Вы извращаете проблему. Адамов прячет наличие в выборке для чайников 2 модальных гаплотипов, а в выборке по якутам - 3 модальных гаплотипов.

В конечном счете, это выражается в занижении погрешности датирования в разы. И это "в разы" можно оценить.

[Каржавин]

Погрешность не увеличена. Вот последние данные по мутациям в парах отец-сын:

Мне кажется следует еще учитывать выборку (пар отец-сын). Какова она, из какой популяции и тд. Например, Санчес-Диз, кажется брали только португальцев, а Гоелблуд поляков и немцев. То есть у каждой выборки есть перевес той или иной ГГ, а известно, что мутации в различных гаплогруппах все таки протекают по разному (в разных маркерах). Или все это учитывается в погрешностях?

Откуда сведения, что интенсивность мутаций в одном и том же маркере разная у разных народов или гаплогрупп? Вроде бы такие утверждения не были пока сформулированы и не были доказаны на фактическом материале.

[Овод]

Интенсивность тандемных мутаций действительно может быть различна даже у отдельных персон. Прежде всего она зависит от гена фемента ДНК-полимеразы, который, правда, расположен не на Y-хромосоме, но может иметь различные аллели у разных индивидуумов.
 
Таким образом, некоторые популяции (но не гаплогруппы) могут иметь различные скорости мутаций , обусловленные преимущественным распространением в них той или иной аллели. Косвенно это может влиять на гаплогруппы, характерные для этих популяций. Но только - в пределах региона распространения аллеля.

[shekhol]

Откуда сведения, что интенсивность мутаций в одном и том же маркере разная у разных народов или гаплогрупп? Вроде бы такие утверждения не были пока сформулированы и не были доказаны на фактическом материале.

Как мне думается, было бы странно, если бы интенсивность мутаций была бы одинаковой у всех. Та же солнечная радиация - один из факторов мутации - может быть одной из причин разности.