Расчет MRCA для двух гаплотипов.

[SSlava]

Интересует метод, использованный тут:
http://www.mymcgee.com/tools/yutility.html#TMRCA
Вот как я понял что тут используется:
http://nitro.biosci.arizona.edu/zdownload/papers/MRCA.pdf
Можете объяснить пожалуйста, по какой формуле тут считается, и что на что именно перемножается?
Для расчета TMRCA эта формула используется? Или я ошибаюсь?
http://www.genetics.org/content/158/2/897/embed/mml-math-7.gif
Ну вот например есть три, четыре гаплотипа, можете объяснить, как высчитывается тут MRCA? Что на что перемножается, и какие действия происходят?
Тут, как я понял, 1 деленное на 2 умноженное на скорость мутаций, логарифм, а дальше маркеры деленные на какие-то маркеры? И как к всему этому прикручивается свойство Probability?
Можете по подробней объяснить?

[SSlava]

  Тоже никто не знает?

[VVR]

Логарифмический метод - фигня. Не всегда можно применить. Очень зависим от топологии. Подвержен популяционному эффекту.Требует поправки на возвратные мутации, причём не совсем такой, как в линейном методе. Читайте раздел http://forum.molgen.org/index.php/board,125.0.html

[VVR]

Да и эту тему надо туда перенести, в подраздел TMRCA

[пенелопа]

Да и эту тему надо туда перенести, в подраздел TMRCA

Перенесено...

[SSlava]

Логарифмический метод - фигня. Не всегда можно применить. Очень зависим от топологии. Подвержен популяционному эффекту.Требует поправки на возвратные мутации, причём не совсем такой, как в линейном методе. Читайте раздел http://forum.molgen.org/index.php/board,125.0.html

Ну, меня он все равно интересует.
Хм, не могу найти, где точно про него написано в разделе, и если что нашел, не понятно написано.

Можете мне пожалуйста разъяснить?
Ну вот например четыре гаплотипа.
И как узнавать по этому методу TMRCA?
По той формуле, что я писал?
То есть, т = 1, деленное на 2, умноженное на скорость мутации, логарифм 1 маркера из одного гаплотипа, который  делиться на такой же маркер другого гаплотипа? И что обозначает в этой формуле k и n? То есть в k - какой именно гаплотип, или маркер, или в n?
И как все это происходит? Надо с каждым маркером в отдельности это провести, или как? И что в итоге получается? Если по каждому отдельному маркеру, как находится общее число итоговое? Число, обозначающее поколения между двумя конкретными гаплотипами?

Требует поправки на возвратные мутации,

И как эти поправки применять? Что это за поправки?
  не могу точно понять, можете разъяснить?

[SSlava]

 , кстати, а какой метод по вашему лучший?

[SSlava]

  хм, ну пожалуйста, подскажите!
  очень прошу.

[SSlava]

Так, попробовал еще почитать.
Опять же не совсем все понятно.
Ну я так понял, Вот формула:

Где вот равняется:
u - скорость мутаций, например 0.00399 например для первых 12 маркеров.
Далее, n- количество мутаций между гаплотипами (между двумя гаплотипами определенными? Тут не совсем понятно). Например есть два гаплотипа, 12 маркеров, у них одна мутация.
И k - количество аллелий, то есть маркеров. Правильно ли я понял?
То есть количество мутаций делить на количество маркеров?
Только не совсем понятно, как тогда высчитывать одно число, если разные скорости мутаций? Например для первых 12 маркеров скорость 0.00399, для 12-15 маркеров 0.00481, для 25-37 маркеров 0.00748, и выше 37 скорость  1.43, если я правильно понял?
Как тогда это высчитывается?

[VVR]

По логарифмической формуле n/k - это олбщее количество гт делится на количество немутированных. Допустим, есть 80 12м гт. Смотрим наиболее часто встречающийся гт. Предполагается, что это предковый, и эти гт не мутировали. Например таких 40гт. ln(80/40)=0,693. Делим это на удвоенную частоту мутаций гт. Получаем поколения. Почему получается часто ерунда, расписывать не буду - долго.

[SSlava]

По логарифмической формуле n/k - это олбщее количество гт делится на количество немутированных. Допустим, есть 80 12м гт. Смотрим наиболее часто встречающийся гт. Предполагается, что это предковый, и эти гт не мутировали. Например таких 40гт. ln(80/40)=0,693. Делим это на удвоенную частоту мутаций гт. Получаем поколения. Почему получается часто ерунда, расписывать не буду - долго.

Если я все правильно понял, 1 делиться на удвоенную среднюю частоту мутаций, и логарифм вот того значения)? Ну так в формуле написано. Или просто делить на удвоенную частоту мутаций? Хм.
  Ну почти все понятно теперь. А как находится "немутированный" гаплотип?

Еще вопрос. Там же между каждыми парами гаплотипов находится ведь количество поколений.  Ну на сайте. А тут ведь для всей ветви например одно число находится, ну как вы описали?))

  например там он "немутированный" даже среди двух гаплотипов находит. Это как понять?))
  это по какому принципу выбирается "немутированный"гаплотип? Как я понял, просто наиболее часто встречающееся повторение чего-то? А если все гаплотипы чуть различаются одинаково?

[Eugene]

, кстати, а какой метод по вашему лучший?

ИМХО оптимальный метод "выборочных пар". Описан в статье Адамова и Каржавина в RJGG.
Насчет того - какой лучший, то тут сложно, так как мы не можем подтвердить все результаты независимыми методами на большие временные глубины. Тем не менее, что есть то и есть.

Я не со всеми выводами согласен у Адамова, но в целом мне этот метод кажеться наиболее объективным.
Не согласен по поводу ввода коэффициента на возвратные мутации. Адамов считает что в этом методе они не нужны, я считаю что нужны. Т.е их всей равно надо вводить, по причине того что даже наиболее расходящиеся ветви одного субклада будут подвержены эффекту "аллельного сближения".
В этом методе надо обязательно иметь дерево, чтобы видеть филогенитическую структуру дерева для отбора гаплотипов и оно должно быть подтверждено снипами, чтобы не выбрать гаплотипы, которые в в дочернем субкладе по отношению к исследуемому снипу.

А вообще вся надежда на точные расчеты на полноигрековые сиквенсы. Но тут пока проблема - недостаток образцов по парам отец-сын из-за дороговизны. А они необходимы для расчета более точных, а не предполагаемых скоростей мутаций и исключения рекомбинируемых зон или быстромутируемых из анализа.

[SSlava]

ИМХО оптимальный метод "выборочных пар". Описан в статье Адамова и Каржавина в RJGG.
Насчет того - какой лучший, то тут сложно, так как мы не можем подтвердить все результаты независимыми методами на большие временные глубины. Тем не менее, что есть то и есть.

Понятно, можно попробовать и в нем разобраться.

[SSlava]

  Так как всетаки рассчитывается там таблица?

[SSlava]

    Я не разбирался в том на что Вы ссылаетесь,
но самый простой способ подсчитать
дистанцию между двумя гаплотипами это
"квадратичный способ. Он дает хорошую
оценку, правда, как правило, чуть
завышенную. По этому способу дистанция
считается так. Одна мутация - единица,
двойная мутация- четыре единицы, тройная
мутация- девять единиц. Полученное
количество единиц делим на два и умножаем
на количество лет в одной мутации. Для 12-ти
маркеров примерно 1347, для 25- 554 года,
для 37-283, для 67-203, для 111- 126 лет.
Этот способ хоть и приближенный, но самый
надежный. Он основан на вероятностном
характере прошедших мутациях.   

А что про это скажете? Правильно ли описан метод?  и какие тут мутации имеются ввиду, на отдельный маркер, или всего? По этим расчетам можно сделать таблицу для генерации деревьев?